当崇祯皇帝自杀的消息传到南京，这座明朝的陪都陷入了惊恐和慌乱之中。接下来的问题就是，立谁做皇帝、继承明朝皇室的血统呢？南京的大臣们分成了两派。一派以正直爱国的官员、南京兵部尚书史可法为代表，另一派是腐败乱政的官僚，凤阳总督马士英是他们的头。马士英为了独揽大权，拥立昏庸荒淫的福王朱由崧称帝，历史上称为弘光帝，把这一政权叫作南明政权。史可法本来并不赞成朱由崧当皇帝，但这时也只好同意了。
朱由崧是个沉湎酒色、荒唐透顶的皇帝。他没有一丁点收复失地的进取心，而是大兴土木，建造宫殿；还派出宦官去民间搜罗美女。马士英利用弘光帝的荒淫作乐，不问国事，疯狂地结党营私，为非作歹。他把魏忠贤的余党阮大铖（ｃｈéｎｇ）拉进朝廷，让阮大铖把持了兵部的要职。马士英还公开卖官鬻（ｙù）爵，大量收受不义之财。百姓们愤慨极了，街头巷尾流传着这样的歌：“都督满街走，职方贱如狗。相公（指马士英）只爱钱，皇帝但吃酒。”
史可法对南明小朝廷的乌烟瘴气非常焦虑，他恳切地劝谏弘光帝：“陛下应该迅速振作精神，光复故土，决不能满足于江南半壁河山。”朱由崧只是“嗯”了几声，连一句像样的话都说不上来。史可法感到自己在南京一点劲都使不出来，便主动要求上抗清前线去统率军队，杀敌报国。
史可法到了长江北岸，发现情况比他的想象要复杂得多。原来，长江北岸驻扎着四支明军，叫作四镇。四镇的将领飞扬跋扈，割据一方，互相攻杀，纵容士兵残害百姓。史可法一到扬州，便苦口婆心地劝导他们，国难当头，要以大局为重，为国分忧。终于使这些将领服从他的号令，稳住了江北的局面。
史可法坐镇扬州指挥，大伙都尊称他史督师。他治军严明，与士兵同甘共苦，深受将士们的爱戴。这年的大年夜，将士们都去休息了，他独自留在官衙里批阅公文。到了深夜，他让当班的厨师拿点酒菜上来填填饥，厨师报告：“督师，照您的吩咐，今天厨房里面的肉都分给将士去过节，下酒菜一点都没了。”
“那就拿点盐和酱油下酒吧。”史可法说。
第二天天刚亮，扬州的文武官员照例来到督师衙门，却见大门紧闭。大家很纳闷，督师平时都是起得很早的。这时，有个士兵出来说，督师昨夜喝了点酒，还没醒来。扬州知府任民育听后，难过而又欣慰地说：“督师平日那么操劳，太累了，昨夜睡得好，实在难得。我们别去惊动他，让他再好好休息一会。”
任民育把打更的更夫找来，要他重复打四更的鼓，意思是天还没亮。
史可法一觉醒来，发觉天已大亮，而更夫还在打四更鼓，便立刻把士兵叫进来，厉声责问：“是谁违反我的军令，在那里乱打更鼓？”士兵将任民育关照的话说了一遍，史可法才沉默不语。然后赶紧接见官员，处理公务。
史可法的酒量本来很大，到扬州后就戒掉了。昨天大年夜太疲乏了，想提提精神，才破例喝了一点。边喝边为国事的艰难、朝廷的腐败而痛苦得落泪，不禁多喝了几盅，随后睡着了。为这件事，史可法下决心彻底戒了酒。
公元1645年，清朝政府在打败了李自成的大顺军之后，派豫亲王多铎（ｄｕó）带领大军大举南下。史可法指挥四镇将领抗击，打了一些胜仗。但就在这关键时刻，南明政权内部却发生了内乱。驻守长江中下游的明军将领左良玉不满马士英、阮大铖的专横跋扈，发兵进攻南京。弘光帝急忙下诏给史可法，命他率军回撤，对付左良玉，救援南京。史可法只好带兵回南京，刚过长江，得知左良玉已经兵败而死，而清军已经逼近扬州，便急忙赶回江北。
史可法下令各镇将领火速增援扬州，集中兵力，抵抗清军。但四镇将领中，只有总兵刘肇基率兵从高邮前来救援。面对源源开来的十万清军，史可法的手中只有一万兵力，形势万分险恶。他给远在南京的母亲和妻子写了遗书，决心与扬州城共存亡。
多铎为了不战而胜，一连派了五个人拿着劝降书来劝降，史可法看都不看，统统扔进了护城河里。多铎恼羞成怒，下令清军严密包围扬州城。一些胆小的将领吓坏了，第二天，就有一个总兵和一个监军借助夜色，带着本部人马溜出了城，投降了清军，使得守城的力量更加薄弱了。
清军开始轮番攻城。扬州军民在史可法爱国精神的鼓舞下，誓死抵抗，打退了清军的一次又一次进攻。三天过去了，扬州城岿然不动。
多铎恨得咬牙切齿，调来西洋大炮轰城，而且把炮口对准了史可法亲自防守的西门，一颗颗炮弹呼啸着落到西北角，终于将城墙炸开了一个大缺口。
潮水般的清军冲进城来，史可法一看城破，悲愤万分，拔出佩剑就要自杀，被随从的部将夺了下来。部将们连拉带劝，将史可法保护出小东门。这时，一对清兵路过，见他的明朝官员装饰，便吆喝着问他是谁？史可法生怕连累部下，大声说道：“我就是史可法。”
多铎听说抓住了史可法，便亲自前来劝降。讲了三天，口干舌燥，但史可法毫不动摇。多铎到底露出了狰狞的嘴脸，却又假惺惺地说：“你既然是忠臣，我就杀了你，成全你的名节吧。”
史可法微微一笑，大义凛然地回答：“与扬州城共存亡，是我早已决定好的事。哪怕碎尸万段，我也心甘情愿。但是扬州百万生灵，你们不能杀戮。”
公元1645年4月，史可法惨遭杀害。多铎因为攻城的清军伤亡严重，竞惨无人道地下令屠杀扬州百姓作为报复。大屠杀整整持续了十天，这就是历史上有名的大惨案——“扬州十日”。
扬州失守后不久，清军轻而易举攻占了南京。弘光政权宣告灭亡。清军扬言要在两个月内占领最富饶的江浙地区；还发布了一道剃发令，强迫百姓按照满人的习惯，在十天之内一律剃发，只留一簇编成辫子拖在脑后，违抗命令的杀头，“留头不留发，留发不留头”。这一暴行激起了江南人民的英勇反抗。江阴军民在典史（县衙里的一种小官）阎应元的领导下，用包括磨盘、界石在内的各种武器杀伤清兵，坚守八十多天，使清军死伤累累。全城没有一个人投降。嘉定军民坚持抗清斗争一个半月，恼羞成怒的清军先后三次屠城，制造了血淋淋的“嘉定三屠”惨案。
后来，史可法的养子史德威进城寻找养父的遗体，由于尸体太多，天气炎热，又都腐烂了，怎么也辨认不出来，只好把史可法生前穿过的衣袍和用过的笏板埋葬在扬州城外的梅花岭上。也就是人们今天见到的史可法衣冠墓。